Hija de actor, y sobrina de Concha Velasco, a la actriz Manuela Velasco la interpretación le corre por las venas. Hizo un pequeño papel a los 8 años en la serie Los desastres de la guerra, y a los once debutó en el cine de la mano de Pedro Almodóvar en La Ley del deseo.
A principios de los 2000 estuvo enfocada profesionalmente como presentadora, especialmente de formatos musicales. En este sentido presentó Los 40 principales y Del 40 al 1 en Canal +. También presentó Cuatrosfera y Brainiac en Cuatro.
A partir de aquí comenzará una etapa de muchos proyectos televisivos. Participará en El Comisario, A las once en casa, Hospital Central o Cuéntame como pasó entre otras. Respecto al cine, trabajó en Gente Pez, Atraco a las tres y media o El club de los suicidas.
En el 2007, llegaría su gran papel para la gran pantalla. Manuela Velasco interpretaría a la reportera Ángela Vidal en REC, trabajo por el que recibiría numerosos premios entre ellos el de Sitges y el Goya a mejor actriz revelación.
Continúa simultaneando trabajos en televisión, con proyectos en cine. Para televisión hace La Chica de ayer, Doctor Mateo o Águila Roja. Para cine rodará El dos de mayo y Holmes Madrid Suite 1890 bajo las directrices de José Luis Garci. También rodará la segunda parte de REC.
En el 2012 se incorpora al elenco de Aída, y al terminar esta comienza a trabajar en Velvet, como Cristina Otegui. También participa en la serie de TVE, Traición.
En el aspecto personal, Manuela Velasco lleva más de diez años saliendo con el también actor Rafa Castejón. Desde que se conocieran en el 2002 rodando Géminis, venganza de amor no se han separado. Aunque la actriz ha manifestado en varias ocasiones su deseo de ser madre, parece que ese es uno de los pocos sueños que se le resiste. Al menos de momento.
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